Crean el primer ratón con dos progenitores masculinos que llega a la edad adulta

Un equipo de investigadores ha creado con ingeniería de células madre embrionarias el primer ratón con dos padres macho que llegó a la edad adulta.

El estudio que publica la revista Cell Stem Cell muestran cómo la selección de un conjunto concreto de genes implicados en la reproducción mediante técnicas de edición genética CRISPR (conocidas popularmente como las tijeras de ADN) permitió este avance en la reproducción unisexual en ratón.

El equipo de investigadores chinos, liderados por Zhi-kun Li, Wei Li y Qi Zhou de la Academia China de Ciencias continúa la línea de investigación aplicada a reproducción asistida a partir de células madre que ha conseguido avances previos en este sentido, pero es la primera vez que un ratón creado en un de laboratorio con dos padres de sexo masculino consigue llegar a la edad adulta.

Lo que los científicos han conseguido crear es un embrión a partir de dos espermas de ratón macho, sin participación genética de óvulos, aunque gestado por una ratona.

Han conseguido que «dos ratones macho sean los progenitores de un ratoncito, producido sin intervención biológica materna, más allá de seguir necesitando una ratona para gestar los embriones», apunta Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CIBERER-ISCIII, que relata cómo ha podido conseguirse este hallazgo científico.

Este experto se remonta «a principios de marzo de 2023, cuando un investigador japonés, Katsuhiko Hayashi, dejó boquiabiertos y sin aliento a los asistentes a la Tercera Cumbre Internacional sobre la Edición Genética en Humanos en el centro de investigación Francis Crick de Londres cuando contó cómo había conseguido generar ratones solamente con contribución paterna».

«Este científico había descubierto un procedimiento complejo y muy sofisticado para convertir células troncales pluripotentes (embrionarias o inducibles) masculinas en femeninas», explica en la plataforma Science Media Centre España.

«Aprovechaba un evento rarísimo que ocurría al mantener esas células en cultivo (la pérdida espontánea del cromosoma Y) para rescatar esas células y promover experimentalmente la duplicación del cromosoma X», prosigue.

Con ello conseguía convertir una célula troncal masculina (XY) en femenina (XX), que después diferenciaba en células ováricas para obtener óvulos que provenían de células masculinas que podían usarse para una fecundación in vitro (FIV) con esperma de otro ratón macho para obtener embriones, que se gestan en una ratona y dan lugar a ratoncitos aparentemente normales y fértiles, cuyo padre y madre son dos ratones macho».

«Estos resultados sorprendentes se publicaron en Nature pocas semanas después y «abrían la puerta a obtener ratones cuyo padre y madre fueran el mismo individuo, un ratón macho, que aportaría esperma normalmente y óvulos obtenidos a partir de células de su piel, para obtener embriones por FIV, aprovechando el hecho de que los ratones soportan de forma natural la consanguinidad máxima que implicaría este procedimiento», continúa Montoliu.

Este estudio publicado ahora casi dos años después pone de manifiesto que ya es posible «un procedimiento análogo para obtener ratones a partir de dos ratones macho».

Avances espectaculares

«Qi Zhou es un investigador que ha liderado muchos avances espectaculares en procedimientos de reproducción asistida, de transgénesis, de clonación y de edición genética en ratones y en primates no humanos. Sin embargo, estos investigadores han optado por una ruta totalmente diferente para llegar al mismo resultado: este nuevo procedimiento desarrollado por Li y colaboradores es tan sofisticado, o más, como el anterior, diseñado por Hayashi».

«En este caso los investigadores se proponen combatir una de las barreras que impide obtener embriones de mamífero viables combinando dos gametos del mismo sexo (dos espermas o dos óvulos)».

«Estos embriones no sobreviven de forma natural, dado que los mamíferos tenemos un sistema de control llamado impronta genómica que requiere que todo embrión derive de un gameto masculino (esperma) y un gameto femenino (óvulo) por la sencilla razón que hay genes en nuestro genoma que solo funcionan si se heredan de la madre y otros genes que solo se expresan si se heredan del padre. Y todos ellos son imprescindibles para sobrevivir».

Ratones infértiles

Los ratones que generan con este protocolo no son fértiles y solo se pueden reproducir por clonación, y más de la mitad de esos ratones biparentales paternos no sobreviven, mueren antes, no maduran adecuadamente ni llegan a la edad adulta.

«La explicación de estos problemas seguramente derive del procedimiento de edición con CRISPR usado para eliminar la impronta genómica, muy arriesgado, que no se realiza de forma óptima y genera alteraciones imprevistas», explica este experto.

En otro estudio anterior el mismo equipo investigador había demostrado que ratones biparentales maternos (dos madres, sin padre) eran fértiles y sobrevivían más tiempo que los biparentales paternos (dos padres, sin madre), que morían, todos, poco después del nacimiento. En este nuevo artículo que ahora publican han mejorado estos resultados, aunque todavía de forma parcial.

Posibilidades e implicaciones éticas

Si estas técnicas mejoran tanto algún día que permiten producir embriones humanos sería una revolución en las clínicas de reproducción asistida.

Por ejemplo, las parejas de hombres homosexuales podrían ser, los dos, padres biológicos de sus hijos. Uno de ellos aportaría el esperma y el otro miembro de la pareja aportaría células troncales pluripotentes que acabarían produciendo óvulos que podrían ser fecundados in vitro y gestados por una mujer mediante gestación subrogada o vientres de alquiler, algo que es ilegal en nuestro país pero que está permitido en otros países, recuerda recuerda Montoliu.

«En estos momentos una pareja de homosexuales masculinos si quiere tener hijos biológicos debe decidir quién de los dos aporta el esperma que se usará para fecundar un óvulo de una donante. En la actualidad los hijos que nacen son solamente biológicos de uno de los dos miembros de la pareja».

De forma similar, una pareja homosexual femenina podría también tener hijos biológicos con aportación de las dos mujeres si una de ellas aporta óvulos y la otra aporta células troncales pluripotentes que acaban produciendo esperma. Cualquiera de las dos mujeres podría gestar el embrión así obtenido y los hijos que nacieran serían biológicos de las dos.

Y ya entrando por ahora en terreno de ciencia-ficción, si lográramos superar la consanguinidad máxima, que es viable en ratones, pero no en humanos, tanto hombres como mujeres, de forma individual, familias monoparentales podrían tener hijos cuya dotación genética solamente provendría de ellos o ellas mismas.

«Un hombre podría aportar esperma, de forma natural, y a partir de células de su piel acabar derivando óvulos que se fecundarían con su propio esperma. El embrión resultante sería gestado por una mujer y el hijo nacido tendría como padre y madre ese mismo hombre».

«De forma similar, una mujer podría aportar óvulos y, a partir de células de su piel, acabar desarrollando en el laboratorio esperma, que se usaría para fecundar sus propios óvulos. El embrión resultante lo podría gestar ella misma y el hijo que naciera tendría por padre y madre esa misma mujer».

Por el momento todas estas aplicaciones en reproducción asistida no son técnicamente posibles y sería imprudente intentar implementarlas. Pero, «asumiendo que todos estos protocolos serán optimizados y que llegará un día que podamos plantearnos si queremos, o no, ofertarlos en las clínicas de reproducción asistida, debemos preguntarnos cuáles de estas técnicas estaríamos dispuestos, como sociedad, a aceptar éticamente, a aprobar legalmente».

Un complejo protocolo de edición genética

Los científicos emplearon un complejo protocolo: inyectaron un espermatozoide en un óvulo enucleado (sin material genético), induciendo su desarrollo solo con la mitad del material genético necesario, explica Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología.

«Esto permite obtener células pluripotentes embrionarias llamadas células haploides (solamente tienen la mitad del genoma, les falta el genoma materno) y androgenéticas (derivadas de esperma)».

«Estas células se cultivan para escindir las regiones del genoma sometidas a impronta genómica y eliminan este mecanismo de control que tenemos los mamíferos».

Finalmente, una de estas células haploides androgenéticas editadas la inyectan en otro óvulo enucleado junto con otro esperma normal que hace el papel «materno», aunque derivan de esperma, y el nuevo esperma inyectado hace el papel «paterno».

Llevan ese embrión de nuevo al estadio de blastocisto (n embrión de 5 ó 6 días de vida) y obtienen de nuevo células pluripotentes embrionarias (ahora ya biparentales), que se inyectan en otro blastocisto tetraploide (con cuatro copias del genoma), que se usa en embriología para garantizar el desarrollo de una placenta. Ese embrión es gestado por una ratona y nacen ratoncitos de dos espermas, de dos padres, sin la participación genética de óvulos, sin madre.

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